Une équipe de l’Université de Genève et de l’EPFL, emmenée par le généticien Denis Duboule, perce les mystères génétiques de la construction des organismes vivants, et publie dans la prestigieuse revue «Science». Les gènes dits «architectes» révèlent une clé de leur travail dans l’élaboration du bras puis de la main
Il dure 21 jours chez les poussins, neuf mois chez les humains. Mais le prodige est à chaque fois le même: comment, d’un bourgeon initial de cellules issues de la fécondation, se développe un organisme complet et infiniment abouti? Quel «plan de fabrication» sert à le construire? De quelle manière les gènes responsables de ce travail suivent-ils cette notice? Par exemple, concrètement, comment l’embryon «sait»-il qu’il faut confectionner l’épaule, puis le bras, l’avant-bras, le poignet, la main, et enfin les doigts?
L’équipe de Denis Duboule, à l’Université de Genève et à l’EPFL, a déjà explicité nombre de ces rouages de construction. Dans un article paraissant ce vendredi dans la revue Science, elle décrit le fonctionnement d’un nouveau mécanisme. «C’est un grand pas de constater, avec ces recherches, que l’on peut disséquer dans le temps ce qui se passe dans la genèse d’une structure aussi compliquée que l’organisme humain», commente Jacqueline Deschamps, spécialiste de la biologie du développement à l’Institut Hubrecht de l’Université d’Utrecht, aux Pays-Bas. Une avancée certes très absconse, tant le domaine est complexe, mais si importante que, dans un nouveau mode de publication qu’ils ont lancé il y a deux mois, les éditeurs de Science ont demandé à l’équipe genevo-lausannoise de produire un article de 10 pages, fait rare pour ce type de revue de très haut niveau.
Comme l’ont vite remarqué les généticiens du développement, l’élaboration d’un organisme est ajustée comme du papier à musique. Le support, dans le vivant, c’est la longue molécule d’ADN. Et les trous de ce papier, qui permettent à la mélodie de se faire, ce sont les gènes, disposés les uns à la suite des autres. «On a remarqué, chez les mouches dès 1978, puis chez tout animal, que l’embryon, qui ressemble originellement à un grain de haricot, va d’abord se segmenter en tranches grossières – chez l’homme, il y a une trentaine de ces rondelles, peu ou prou le même nombre que nos vertèbres», dit Denis Duboule. C’est sur ces tranches que vont se développer les structures propres à chaque partie du corps. «C’est ainsi que naissent les côtes sur les vertèbres thoraciques, mais pas sur les vertèbres lombaires…» Mais comment l’entreprise de construction du corps sait-elle par exemple qu’il ne faut pas placer le coccyx à la hauteur du cou dans ce premier saucissonnage grossier de l’embryon?
La réponse est apparue dans des travaux de l’équipe de Denis Duboule, publiés en 2011. «C’est l’activation d’une batterie de gènes,appelés «hox» ou surtout «gènes architectes», qui va attribuer à chacune de ces rondelles son identité propre, explique le chercheur. Or ces gènes ne sont pas activés n’importe comment. En fait, ils sont alignés le long de l’ADN comme des perles sur un fil de laine. Au début de l’embryogénèse, celui-ci forme une pelote bien compacte. Vers la sixième semaine, un brin du filin s’en extirpe. Les gènes architectes sont alors lus les uns après les autres, au fur et à mesure qu’ils sortent de la pelote, et induisent le développement de ces tranches.»
Une fois formé le tronc général étagé de l’organisme, ne reste «plus qu’à» bâtir toutes les structures morphologiques internes et périphériques. «C’est là que la Nature est géniale, puisqu’elle sollicite une deuxième fois ces mêmes gènes architectes, mais de manière différente.» Comment? C’est ce que le groupe a découvert il y a dix ans. «La clique de gènes architectes est bien regroupée sur le génome, dit Denis Duboule. Elle est surtout entourée par d’autres escouades de gènes – d’autres perles sur le fil –, que l’on a nommées «tours de contrôle». Chacune de ces tours a une fonction précise: faire construire le bras, la main, etc.» Ainsi, les gènes architectes qui ont érigé l’armature primaire en tranches sont à nouveau mis à contribution pour y adjoindre les organes, les membres, et ainsi de suite. «L’idée que les mêmes gènes pouvaient être utilisés plusieurs fois était connue chez les insectes, ajoute le professeur. Là, nous l’avons démontrée chez les vertébrés.»
Cela n’expliquait toutefois pas encore le mystère suivant: quels mécanismes gouvernent le fait que les gènes architectes, à un moment ou à un autre, se détournent d’une «tour de contrôle» pour en «écouter une autre»? Autrement dit, comment le virtuel chef du chantier biologique qu’est l’organisme non achevé décide-t-il de cesser, par exemple, la construction de l’avant-bras pour entamer celle de la main?
Y répondre a été possible grâce à l’essor récent de nouvelles technologies d’ingénierie génétique. Celles-ci permettent notamment d’étudier en détail les mouvements mécaniques qui ont lieu au sein du génome; la pelote de l’ADN, extrêmement longue, est en effet enroulée sur elle-même dans un fatras de circonvolutions suivant des configurations qui peuvent varier. Membre du pôle de recherches national Frontiers in Genetics, que dirige Denis Duboule, Guillaume Andrey a pu montrer que, afin de recevoir les bons ordres de la bonne tour de contrôle dans cet embrouillamini génétique, la boucle du brin d’ADN hébergeant les «gènes architectes» concernés va littéralement changer d’orientation dans l’espace microscopique de la pelote. «Ces expériences nous ont permis de démontrer qu’il existe donc un niveau d’information supplémentaire, topologique, pour moduler l’expression des gènes. C’est une première!» se réjouit-il. Et ce sont là les résultats publiés aujourd’hui dans Science.
Mieux: les chercheurs ont observé que cette culbute des gènes architectes – lorsque par exemple ceux-ci se distancient de la «tour de contrôle de l’avant-bras» pour s’approcher de celle gérant l’élaboration de la main – nécessite quelques instants de transition. Or même ces moments de «flottement», de réorganisation du filin génétique, durant lequel de l’os continue à être produit mais sans être affecté ni au duo radius/cubitus ni aux os de la main, ne servent pas à rien: ils rendent possible l’apparition d’une partie cruciale du membre, le poignet!
«Cette description détaillée en deux phases est absolument remarquable, dit Jacqueline Deschamps. Elle permet, avec ces nouvelles techniques, de confirmer les fonctionnalités de l’enroulement de l’ADN.»
Reste un détail. Qu’est-ce qui actionne ce basculement des gènes architectes, à la manière d’un interrupteur? «On ne sait pas encore vraiment», répond-elle. Denis Duboule, lui, a son idée: «Tout semble dépendre de la concentration, dans l’environnement cellulaire du membre en formation, de molécules chimiques appelées «facteurs de croissance». Ces molécules sont secrétées par l’organisme lors de la morphogénèse. Lorsqu’une certaine quantité est atteinte, c’est comme si un signal était donné de changer de tour de contrôle.»
Jacqueline Deschamps adhère à cette explication. Et ne doute pas que, «vu les possibilités désormais offertes par ces nouvelles techniques génétiques, seront bientôt mis au jour les plus infimes détails de tous les rouages de cette mécanique parfaitement rodée» qui aboutit à la génération de chacun des si divers organismes peuplant la Terre.
«Les détails des rouages de cette mécanique parfaitement rodée seront bientôtmis au jour»
